تظهر بيانات المرحلة الثالثة لعقار التاج الفموي الجديد في الصين في NEJM فعالية ليست أقل شأنا من Paxlovid

في الساعات الأولى من يوم 29 ديسمبر، نشرت مجلة NEJM عبر الإنترنت دراسة سريرية جديدة للمرحلة الثالثة لفيروس كورونا الصيني الجديد VV116. وأظهرت النتائج أن VV116 لم يكن أسوأ من باكسلوفيد (نيماتوفير/ريتونافير) من حيث مدة التعافي السريري وكان له آثار جانبية أقل.

مصدر الصورة: NEJM

متوسط ​​وقت التعافي 4 أيام، معدل الأحداث السلبية 67.4%

VV116 هو عقار فموي مضاد لفيروس كورونا الجديد (SARS-CoV-2) تم تطويره بالتعاون مع Junsit وWang Shan Wang Shui، وهو مثبط RdRp مع remdesivir من شركة Gilead، وmolnupiravir من Merck Sharp & Dohme، وazelvudine من شركة Real Biologics.

وفي عام 2021، تم الانتهاء من المرحلة الثانية من التجربة السريرية لـ VV116 في أوزبكستان. وأظهرت نتائج الدراسة أن مجموعة VV116 يمكن أن تحسن الأعراض السريرية بشكل أفضل وتقلل بشكل كبير من خطر التقدم إلى الشكل الحرج والوفاة مقارنة بالمجموعة الضابطة. بناءً على النتائج الإيجابية لهذه التجربة، تمت الموافقة على VV116 في أوزبكستان لعلاج المرضى المصابين بكوفيد-19 المتوسط ​​إلى الشديد، وأصبح أول دواء تاجي فموي جديد معتمد للتسويق في الخارج في الصين [1].

تم الانتهاء من هذه المرحلة الثالثة من التجربة السريرية [2] (NCT05341609)، بقيادة البروفيسور تشاو رن من مستشفى شنغهاي رويجين، والبروفيسور غاويوان من مستشفى شنغهاي رينجي والأكاديمي نينغ غوانغ من مستشفى شنغهاي رويجين، أثناء تفشي المرض الناجم عن متغير أوميكرون ( B.1.1.529) من مارس إلى مايو في شنغهاي، بهدف تقييم فعالية وسلامة VV116 مقابل Paxlovid بالنسبة إلى العلاج المبكر للمرضى المصابين بكوفيد-19 الخفيف إلى المتوسط. وكان الهدف هو تقييم فعالية وسلامة VV116 مقابل باكسلوفيد في العلاج المبكر للمرضى الذين يعانون من أعراض خفيفة إلى متوسطة من كوفيد-19.

مصدر الصورة: المرجع 2

أُجريت تجربة متعددة المراكز ومعماة المراقبين ومعشاة ذات شواهد على 822 مريضًا بالغًا من مرضى كوفيد-19 المعرضين لخطر كبير للتطور ويعانون من أعراض خفيفة إلى متوسطة في الفترة ما بين 4 أبريل و2 مايو 2022 لتقييم أهلية المشاركين من سبعة مستشفيات في شنغهاي. الصين. في النهاية، تلقى 771 مشاركًا إما VV116 (384.600 مجم كل 12 ساعة في اليوم الأول و300 مجم كل 12 ساعة في الأيام 2-5) أو باكسوفيد (387.300 مجم نيماتوفير + 100 مجم ريتونافير كل 12 ساعة لمدة 5 أيام). الدواء عن طريق الفم.

أظهرت نتائج هذه الدراسة السريرية أن العلاج المبكر باستخدام VV116 لحالات كوفيد-19 الخفيفة إلى المتوسطة قد حقق نقطة النهاية الأولية (الوقت اللازم للتعافي السريري المستدام) الذي تنبأ به البروتوكول السريري: كان متوسط ​​الوقت اللازم للتعافي السريري 4 أيام في مجموعة VV116 و5 أيام. أيام في مجموعة باكسلوفيد (نسبة الخطر، 1.17؛ 95٪ CI، 1.02 إلى 1.36؛ الحد الأدنى.> 0.8).

الحفاظ على وقت التعافي السريري

نقاط نهاية الفعالية الأولية والثانوية (تحليل شامل للسكان)

مصدر الصورة: المرجع 2

من حيث السلامة، أبلغ المشاركون الذين يتلقون VV116 عن أحداث سلبية أقل (67.4٪) من أولئك الذين يتلقون باكسلوفيد (77.3٪) في متابعة لمدة 28 يومًا، وكان حدوث الأحداث السلبية من الدرجة 3/4 أقل بالنسبة لـ VV116 (2.6٪). ) مقارنة بباكسلوفيد (5.7%).

الأحداث السلبية (الأشخاص الآمنون)

مصدر الصورة: المرجع 2

الجدل والأسئلة

في 23 مايو 2022، كشفت جونيبر أن المرحلة الثالثة من الدراسة السريرية لتسجيل VV116 مقابل PAXLOVID للعلاج المبكر لحالات كوفيد-19 الخفيفة إلى المتوسطة (NCT05341609) قد حققت نقطة نهاية الدراسة الأولية.

مصدر الصورة: المرجع 1

في الوقت الذي كانت فيه تفاصيل التجربة غير متوفرة، كان الجدل الدائر حول دراسة المرحلة الثالثة ذو شقين: أولاً، كانت دراسة أحادية التعمية، وفي غياب السيطرة على العلاج الوهمي، كان يُخشى أنه سيكون من الصعب الحكم عليها. الدواء بموضوعية تماما. ثانيا، كانت هناك أسئلة حول نقاط النهاية السريرية.

معايير الشمول السريري لـ Juniper هي (1) النتائج الإيجابية لاختبار التاج الجديد، (2) واحد أو أكثر من أعراض كوفيد-19 الخفيفة أو المتوسطة، و(3) المرضى المعرضون لخطر كبير للإصابة بكوفيد-19 الشديد، بما في ذلك الوفاة. ومع ذلك، فإن نقطة النهاية السريرية الأولية الوحيدة هي "الوقت اللازم للتعافي السريري المستدام".

قبل الإعلان مباشرة، في 14 مايو، قامت شركة جونيبر بمراجعة نقاط النهاية السريرية عن طريق إزالة إحدى نقاط النهاية السريرية الأولية، "نسبة التحويلات إلى مرض خطير أو الوفاة" [3].

مصدر الصورة: المرجع 1

وقد تم تناول نقطتي الخلاف الرئيسيتين هاتين على وجه التحديد في الدراسة المنشورة.

بسبب الانتشار المفاجئ لدواء Omicron، لم يكتمل إنتاج أقراص الدواء الوهمي لـ Paxlovid قبل بدء التجربة، وبالتالي لم يتمكن المحققون من إجراء هذه التجربة باستخدام تصميم مزدوج التعمية ومزدوج المحاكاة. أما بالنسبة للجانب المفرد من التجربة السريرية، فقال جونيبر إن البروتوكول تم إجراؤه بعد التواصل مع السلطات التنظيمية وأن التصميم المفرد التعمية يعني أنه لن يعرف الباحث (بما في ذلك مقيم نقطة نهاية الدراسة) ولا الراعي تخصيص الأدوية العلاجية المحددة حتى يتم قفل قاعدة البيانات النهائية في نهاية الدراسة.

حتى وقت التحليل النهائي، لم يتعرض أي من المشاركين في التجربة للوفاة أو التقدم إلى حالة حادة من كوفيد-19، لذلك لا يمكن استخلاص استنتاجات حول فعالية VV116 في منع التقدم إلى كوفيد-19 الشديد أو الحرج. أو الموت. أشارت البيانات إلى أن متوسط ​​الوقت المقدر من التوزيع العشوائي إلى الانحدار المستمر للأعراض المستهدفة المرتبطة بـ Covid-19 كان 7 أيام (95% CI، 7 إلى 8) في كلا المجموعتين (نسبة الخطر، 1.06؛ 95% CI، 0.91 إلى 1.22). [2]. ليس من الصعب تفسير سبب إزالة نقطة النهاية الأولية المتمثلة في "معدل التحول إلى مرض شديد أو الوفاة"، والتي تم تحديدها في الأصل قبل نهاية التجربة.

في 18 مايو 2022، نشرت مجلة Emerging Microbes & Infections نتائج أول تجربة سريرية لـ VV116 على المرضى المصابين بمتغير Omicron [4]، وهي دراسة أترابية مفتوحة ومستقبلية شملت 136 مريضًا داخليًا مؤكدًا.

أظهرت بيانات الدراسة أن المرضى المصابين بعدوى أوميكرون والذين استخدموا VV116 خلال 5 أيام من أول اختبار إيجابي للحمض النووي لديهم وقت لتراجع الحمض النووي قدره 8.56 يومًا، أي أقل من 11.13 يومًا في المجموعة الضابطة. أدى إعطاء VV116 للمرضى الذين يعانون من الأعراض خلال الإطار الزمني لهذه الدراسة (2-10 أيام من أول اختبار إيجابي للحمض النووي) إلى تقليل وقت تراجع الحمض النووي لدى جميع المرضى. وفيما يتعلق بسلامة الدواء، لم تلاحظ أي آثار سلبية خطيرة في مجموعة العلاج VV116.

مصدر الصورة: المرجع 4

هناك ثلاث تجارب سريرية جارية على VV116، اثنتان منها عبارة عن دراسات المرحلة الثالثة على حالات كوفيد-19 الخفيفة إلى المتوسطة (NCT05242042، NCT05582629). التجربة الأخرى لكوفيد-19 المعتدلة إلى الشديدة هي دراسة سريرية دولية متعددة المراكز وعشوائية ومزدوجة التعمية من المرحلة الثالثة (NCT05279235) لتقييم فعالية وسلامة VV116 مقارنة بالعلاج القياسي. وفقًا لإعلان جونيبر، تم تسجيل أول مريض وإعطائه جرعته في مارس 2022.

مصدر الصورة:clinicaltrials.gov

مراجع:

[1]شركة Junshi Biotech: إعلان بشأن نقطة النهاية الرئيسية للمرحلة الثالثة من الدراسة السريرية المسجلة لـ VV116 مقابل PAXLOVID للعلاج المبكر لحالات كوفيد-19 الخفيفة إلى المتوسطة

[2]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2208822?query=featured_home[3]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT05341609[4] إنسي ما، جينغوين آي ، يي تشانغ، جيانمينغ تشنغ، شياو قانغ جاو، جونمينغ شو، هاو يين، جيرين فو، هاو شينغ، لي لي، ليينغ صن، هيو هوانغ، كوانباو تشانغ، لينلين شو، يانتينج جين، روي تشين، غويويه إل في، تشيجون تشو، وينهونغ تشانغ، تشنغشين وانغ. (2022) ملف عدوى أوميكرون وحالة التطعيم بين 1881 من متلقي زراعة الكبد: مجموعة متعددة المراكز بأثر رجعي. الميكروبات والالتهابات الناشئة 1:11، الصفحات 2636-2644.