أظهرت بيانات المرحلة الثالثة لدواء التاج الفموي الصيني الجديد في مجلة نيو إنجلاند الطبية فعالية لا تقل عن فعالية دواء باكلوفيد

في الساعات الأولى من صباح 29 ديسمبر، نشرت مجلة نيو إنجلاند الطبية (NEJM) على الإنترنت دراسة سريرية جديدة من المرحلة الثالثة لفيروس كورونا الصيني الجديد VV116. أظهرت النتائج أن VV116 لم يكن أسوأ من باكسلويد (نيماتوفير/ريتونافير) من حيث مدة التعافي السريري، وكان له آثار جانبية أقل.

مصدر الصورة: NEJM

متوسط ​​وقت التعافي 4 أيام، معدل الأحداث السلبية 67.4%

VV116 هو دواء نوكليوسيد فموي مضاد لفيروس كورونا الجديد (SARS-CoV-2) تم تطويره بالتعاون مع Junsit و Wang Shan Wang Shui، وهو مثبط RdRp مع remdesivir من Gilead و molnupiravir من Merck Sharp & Dohme و azelvudine من Real Biologics.

في عام ٢٠٢١، أُنجزت المرحلة الثانية من التجارب السريرية لدواء VV116 في أوزبكستان. وأظهرت نتائج الدراسة أن مجموعة VV116 حسّنت الأعراض السريرية بشكل أفضل، وخفضت بشكل ملحوظ خطر تطور المرض إلى المرحلة الحرجة والوفاة مقارنةً بالمجموعة الضابطة. وبناءً على النتائج الإيجابية لهذه التجربة، تمت الموافقة على دواء VV116 في أوزبكستان لعلاج مرضى كوفيد-19 الذين تتراوح حالاتهم بين المتوسطة والشديدة، وأصبح أول دواء تاجي فموي جديد معتمد للتسويق في الصين [1].

أُجريت هذه التجربة السريرية من المرحلة الثالثة[2] (NCT05341609)، بقيادة البروفيسور تشاو رين من مستشفى شنغهاي رويجين، والبروفيسور غاويوان من مستشفى شنغهاي رينجي، والأكاديمي نينغ قوانغ من مستشفى شنغهاي رويجين، خلال فترة تفشي فيروس كورونا المُستجد (المتحور أوميكرون (B.1.1.529)) في الفترة من مارس إلى مايو في شنغهاي، بهدف تقييم فعالية وسلامة لقاح VV116 مقارنةً بلقاح باكسلويد في العلاج المبكر لمرضى كوفيد-19 من الحالات الخفيفة إلى المتوسطة.

مصدر الصورة: المرجع 2

أُجريت دراسة عشوائية مُحكمة، مُعماة للمراقبين، ومتعددة المراكز، على 822 مريضًا بالغًا مُصابًا بكوفيد-19، مُعرَّضين لخطر كبير لتفاقم المرض، ويُعانون من أعراض خفيفة إلى متوسطة، بين 4 أبريل و2 مايو 2022، لتقييم أهلية المشاركين من سبعة مستشفيات في شنغهاي، الصين. في النهاية، تلقى 771 مشاركًا إما دواء VV116 (384، 600 ملغ كل 12 ساعة في اليوم الأول، و300 ملغ كل 12 ساعة من الأيام 2 إلى 5) أو دواء Paxovid (387، 300 ملغ نيماتوفير + 100 ملغ ريتونافير كل 12 ساعة لمدة 5 أيام) كدواء فموي.

أظهرت نتائج هذه الدراسة السريرية أن العلاج المبكر باستخدام VV116 لحالات كوفيد-19 الخفيفة إلى المتوسطة قد حقق نقطة النهاية الأساسية (الوقت المستغرق للتعافي السريري المستدام) التي تنبأ بها البروتوكول السريري: كان متوسط ​​الوقت المستغرق للتعافي السريري 4 أيام في مجموعة VV116 و5 أيام في مجموعة Paxlovid (نسبة الخطر، 1.17؛ 95% CI، 1.02 إلى 1.36؛ الحد الأدنى. >0.8).

الحفاظ على وقت التعافي السريري

نقاط النهاية للفعالية الأولية والثانوية (تحليل شامل للسكان)

مصدر الصورة: المرجع 2

من حيث السلامة، أبلغ المشاركون الذين تلقوا VV116 عن أحداث سلبية أقل (67.4%) من أولئك الذين تلقوا Paxlovid (77.3%) في فترة المتابعة التي استمرت 28 يومًا، وكان معدل الأحداث السلبية من الدرجة 3/4 أقل بالنسبة لـ VV116 (2.6%) مقارنة بـ Paxlovid (5.7%).

الأحداث السلبية (الأشخاص الآمنون)

مصدر الصورة: المرجع 2

الخلافات والأسئلة

في 23 مايو 2022، كشفت شركة Juniper أن الدراسة السريرية للتسجيل للمرحلة الثالثة لـ VV116 مقابل PAXLOVID للعلاج المبكر لمرض كوفيد-19 الخفيف إلى المتوسط ​​(NCT05341609) قد حققت نقطة النهاية الأساسية للدراسة.

مصدر الصورة: المرجع 1

في وقت كانت فيه تفاصيل التجربة مفقودة، كان الجدل المحيط بالدراسة من المرحلة الثالثة مزدوجا: أولا، كانت دراسة عمياء أحادية، وفي غياب مجموعة تحكم وهمية، كان هناك خوف من أنه سيكون من الصعب الحكم على الدواء بشكل موضوعي تماما؛ ثانيا، كانت هناك تساؤلات حول النقاط النهائية السريرية.

معايير الإدراج السريري لدواء جونيبر هي: (أ) نتائج إيجابية لاختبار التاج الجديد، (ب) ظهور واحد أو أكثر من أعراض كوفيد-19 الخفيفة أو المتوسطة، و(ج) المرضى المعرضون لخطر كبير للإصابة الشديدة بكوفيد-19، بما في ذلك الوفاة. ومع ذلك، فإن نقطة النهاية السريرية الأساسية الوحيدة هي "المدة اللازمة للتعافي السريري المستدام".

قبل الإعلان مباشرة، في 14 مايو، قامت شركة Juniper بمراجعة النقاط النهائية السريرية عن طريق إزالة إحدى النقاط النهائية السريرية الأساسية، "نسبة التحولات إلى مرض خطير أو الوفاة" [3].

مصدر الصورة: المرجع 1

وقد تمت معالجة هاتين النقطتين الرئيسيتين من نقاط الخلاف على وجه التحديد في الدراسة المنشورة.

بسبب التفشي المفاجئ لدواء أوميكرون، لم يكتمل إنتاج أقراص الدواء الوهمي لباكسلويد قبل بدء التجربة، ولذلك لم يتمكن الباحثون من إجراء هذه التجربة باستخدام تصميم مزدوج التعمية ومزدوج التجربة. أما بالنسبة للجانب أحادي التعمية من التجربة السريرية، فقد ذكرت شركة جونيبر أن البروتوكول أُجري بعد التواصل مع الجهات التنظيمية، وأن التصميم أحادي التعمية يعني أن الباحث (بما في ذلك مُقيِّم نقطة نهاية الدراسة) والراعي لن يعرفا تخصيص الأدوية العلاجية المحددة حتى يتم إغلاق قاعدة البيانات النهائية في نهاية الدراسة.

حتى وقت التحليل النهائي، لم يُصَب أيٌّ من المشاركين في التجربة بالوفاة أو تطوّر حالة كوفيد-19 إلى حالة حادة، لذا لا يُمكن استخلاص أي استنتاجات حول فعالية VV116 في منع تطوّر حالة كوفيد-19 إلى حالة حادة أو حرجة أو الوفاة. أشارت البيانات إلى أن متوسط ​​الوقت المُقدّر من التوزيع العشوائي إلى الانحدار المُستدام للأعراض المُستهدفة المُرتبطة بكوفيد-19 كان 7 أيام (فاصل ثقة 95%، 7 إلى 8) في كلتا المجموعتين (نسبة الخطر 1.06؛ فاصل ثقة 95%، 0.91 إلى 1.22) [2]. ليس من الصعب تفسير سبب إلغاء نقطة النهاية الأساسية "معدل التحوّل إلى مرض شديد أو الوفاة"، والتي حُدّدت في الأصل قبل نهاية التجربة.

في 18 مايو 2022، نشرت مجلة Emerging Microbes & Infections نتائج أول تجربة سريرية لـ VV116 في المرضى المصابين بمتغير Omicron [4]، وهي دراسة مجموعة مفتوحة مستقبلية تضم 136 مريضًا داخليًا مؤكدًا.

أظهرت بيانات الدراسة أن المرضى المصابين بعدوى أوميكرون الذين استخدموا VV116 خلال 5 أيام من أول نتيجة إيجابية لاختبار الحمض النووي، سجلوا تأخرًا في انحدار مستوى الحمض النووي بلغ 8.56 يومًا، أي أقل من 11.13 يومًا في المجموعة الضابطة. وقد أدى إعطاء VV116 للمرضى الذين تظهر عليهم الأعراض خلال فترة الدراسة (من يومين إلى عشرة أيام من أول نتيجة إيجابية لاختبار الحمض النووي) إلى تقليص تأخر انحدار مستوى الحمض النووي لدى جميع المرضى. وفيما يتعلق بسلامة الدواء، لم تُلاحظ أي آثار جانبية خطيرة في مجموعة العلاج بـ VV116.

مصدر الصورة: المرجع 4

هناك ثلاث تجارب سريرية جارية على VV116، اثنتان منها دراستان من المرحلة الثالثة لعلاج حالات كوفيد-19 الخفيفة إلى المتوسطة (NCT05242042، NCT05582629). أما التجربة الأخرى لعلاج حالات كوفيد-19 المتوسطة إلى الشديدة، فهي دراسة سريرية دولية متعددة المراكز، عشوائية، مزدوجة التعمية، من المرحلة الثالثة (NCT05279235) لتقييم فعالية وسلامة VV116 مقارنةً بالعلاج القياسي. ووفقًا لإعلان شركة جونيبر، تم تسجيل أول مريض وإعطائه الجرعة في مارس 2022.

مصدر الصورة:clinicaltrials.gov

مراجع:

[1] Junshi Biotech: إعلان عن نقطة النهاية الرئيسية للدراسة السريرية المسجلة للمرحلة الثالثة لـ VV116 مقابل PAXLOVID للعلاج المبكر لحالات كوفيد-19 الخفيفة إلى المتوسطة

[2]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2208822?query=featured_home[3]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT05341609[4] إنسي ما، جينغوين آي، يي تشانغ، جيانمينغ تشنغ، شياو قانغ جاو، جونمينغ شو، هاو يين، جيرين فو، هاو شينغ، لي لي، ليينغ صن، هيو هوانغ، كوانباو تشانغ، لينلين شو، يانتينج جين، روي تشين، غويويه إل في، تشيجون تشو، وينهونغ تشانغ، تشنغشين وانغ. (2022) ملف عدوى أوميكرون وحالة التطعيم بين 1881 من متلقي زراعة الكبد: مجموعة متعددة المراكز بأثر رجعي. الميكروبات والالتهابات الناشئة 11:1، الصفحات 2636-2644.