دراسة مستقبلية اختراقية: تقنية مثيلة ctDNA في الدم المستندة إلى PCR تفتح حقبة جديدة من مراقبة MRD لسرطان القولون والمستقيم

مؤخرًا، نشرت JAMA Oncology (IF 33.012) نتيجة بحثية مهمة [1] أجراها فريق البروفيسور كاي جو رينغ من مستشفى السرطان بجامعة فودان والبروفيسور وانغ جينغ من مستشفى رينجي بكلية الطب بجامعة شنغهاي جياو تونغ، في التعاون مع KUNYUAN BIOLOGY: "الاكتشاف المبكر للأمراض الجزيئية المتبقية وتقسيم المخاطر إلى مراحل من المرحلة الأولى إلى الثالثة من سرطان القولون والمستقيم عن طريق مثيلة الحمض النووي للورم المنتشرة وتقسيم المخاطر)”. هذه الدراسة هي أول دراسة متعددة المراكز في العالم تطبق تقنية مثيلة متعددة الجينات لـ ctDNA في الدم المستندة إلى PCR للتنبؤ بتكرار سرطان القولون والمستقيم ورصد التكرار، مما يوفر مسارًا وحلًا تقنيًا أكثر فعالية من حيث التكلفة مقارنة بطرق تكنولوجيا اكتشاف MRD الحالية، وهو أمر متوقع لتحسين الاستخدام السريري للتنبؤ بتكرار سرطان القولون والمستقيم ومراقبته بشكل كبير، وتحسين بقاء المريض على قيد الحياة ونوعية حياته بشكل كبير. كما نالت الدراسة تقييمًا عاليًا من قبل المجلة ومحرريها، وتم إدراجها كورقة توصية رئيسية في هذا العدد، ودُعي البروفيسور خوان رويز بانوبري من إسبانيا والبروفيسور أجاي جويل من الولايات المتحدة لمراجعتها. تم الإبلاغ عن الدراسة أيضًا بواسطة GenomeWeb، وهي إحدى وسائل الإعلام الطبية الحيوية الرائدة في الولايات المتحدة.

سرطان القولون والمستقيم (CRC) هو ورم خبيث شائع في الجهاز الهضمي في الصين. تظهر بيانات الوكالة الدولية لأبحاث السرطان (IARC) لعام 2020 أن 555000 حالة جديدة في الصين تمثل حوالي ثلث العالم، مع قفز معدل الإصابة إلى المركز الثاني من حيث أنواع السرطان الشائعة في الصين؛ تمثل 286000 حالة وفاة حوالي ثلث العالم، مما يجعلها خامس أكثر الأسباب شيوعًا لوفيات السرطان في الصين. السبب الخامس للوفاة في الصين. من الجدير بالذكر أنه من بين المرضى الذين تم تشخيصهم، بلغت مراحل TNM الأولى والثانية والثالثة والرابعة 18.6%، 42.5%، 30.7% و8.2% على التوالي. أكثر من 80% من المرضى هم في المراحل المتوسطة والمتأخرة، و44% منهم لديهم نقائل بعيدة متزامنة أو غير متزامنة في الكبد والرئة، مما يؤثر بشكل خطير على فترة البقاء على قيد الحياة، ويعرض صحة المقيمين لدينا للخطر ويسبب عبئًا اجتماعيًا واقتصاديًا ثقيلًا. حرج. وفقًا لإحصائيات المركز الوطني للسرطان، فإن متوسط ​​الزيادة السنوية في تكلفة علاج سرطان القولون والمستقيم في الصين يبلغ حوالي 6.9% إلى 9.2%، ويمكن أن يستغرق الإنفاق على الصحة الشخصية للمرضى خلال عام واحد من التشخيص 60% من إجمالي تكاليف العلاج. دخل الأسرة. يعاني مرضى السرطان من المرض ويتعرضون أيضًا لضغوط اقتصادية كبيرة [2].
يمكن إزالة تسعين بالمائة من آفات سرطان القولون والمستقيم جراحيًا، وكلما تم اكتشاف الورم مبكرًا، ارتفع معدل البقاء على قيد الحياة لمدة خمس سنوات بعد الاستئصال الجراحي الجذري، لكن معدل التكرار الإجمالي بعد الاستئصال الجذري لا يزال حوالي 30%. تبلغ معدلات البقاء على قيد الحياة لمدة خمس سنوات من سرطان القولون والمستقيم بين السكان الصينيين 90.1%، و72.6%، و53.8%، و10.4% للمراحل الأولى والثانية والثالثة والرابعة على التوالي.
يعد الحد الأدنى من الأمراض المتبقية (MRD) سببًا رئيسيًا لتكرار الورم بعد العلاج الجذري. في السنوات الأخيرة، تطورت تقنية اكتشاف MRD للأورام الصلبة بسرعة، وأكدت العديد من الدراسات الرصدية والتداخلية ذات الوزن الثقيل أن حالة MRD بعد العملية الجراحية يمكن أن تشير إلى خطر تكرار الإصابة بسرطان القولون والمستقيم بعد العملية الجراحية. يتمتع اختبار ctDNA بمزايا كونه غير جراحي، وبسيط، وسريع، مع إمكانية الوصول إلى العينات بشكل كبير والتغلب على عدم تجانس الورم.
تنص إرشادات NCCN الأمريكية لسرطان القولون وإرشادات CSCO الصينية لسرطان القولون والمستقيم على أنه بالنسبة لتحديد مخاطر التكرار بعد العملية الجراحية واختيار العلاج الكيميائي المساعد في سرطان القولون، يمكن أن يوفر اختبار ctDNA معلومات تشخيصية وتنبؤية للمساعدة في اتخاذ قرارات العلاج المساعد للمرضى الذين يعانون من المرحلة الثانية. أو ثالثا سرطان القولون. ومع ذلك، تركز معظم الدراسات الحالية على طفرات ctDNA القائمة على تقنية التسلسل عالي الإنتاجية (NGS)، والتي لها عملية معقدة، ومدة زمنية طويلة، وتكلفة عالية [3]، مع نقص طفيف في قابلية التعميم وانخفاض معدل الانتشار بين مرضى السرطان.
في حالة مرضى سرطان القولون والمستقيم في المرحلة الثالثة، تكلف المراقبة الديناميكية لـ ctDNA المستندة إلى NGS ما يصل إلى 10000 دولار أمريكي للزيارة الواحدة وتتطلب فترة انتظار تصل إلى أسبوعين. باستخدام اختبار المثيلة متعدد الجينات في هذه الدراسة، ColonAiQ®، يمكن للمرضى الحصول على مراقبة ديناميكية للحمض النووي المقطعي بعشر التكلفة والحصول على تقرير في أقل من يومين.
وفقًا لـ 560.000 حالة جديدة من سرطان القولون والمستقيم في الصين كل عام، فإن المرضى السريريين بشكل رئيسي المصابين بسرطان القولون والمستقيم في المرحلة II-III (النسبة حوالي 70٪) لديهم طلب أكثر إلحاحًا على المراقبة الديناميكية، ثم حجم السوق للمراقبة الديناميكية MRD يصل سرطان القولون والمستقيم إلى ملايين الأشخاص كل عام.
ويمكن ملاحظة أن نتائج البحث لها أهمية علمية وعملية مهمة. من خلال الدراسات السريرية المستقبلية واسعة النطاق، أكدت أنه يمكن استخدام تقنية مثيلة الجينات المتعددة للحمض النووي المقطعي للدم المعتمدة على تفاعل البوليميراز المتسلسل (PCR) للتنبؤ بتكرار سرطان القولون والمستقيم ورصد التكرار مع الحساسية والتوقيت المناسب والفعالية من حيث التكلفة، مما يتيح للطب الدقيق الاستفادة بشكل أفضل من المزيد من مرضى السرطان. . تعتمد الدراسة على ColonAiQ®، وهو اختبار مثيلة متعدد الجينات لسرطان القولون والمستقيم طورته جامعة مدينة نيويورك، والذي تم تأكيد قيمته التطبيقية السريرية في الفحص والتشخيص المبكر من خلال دراسة سريرية مركزية.
أبلغت مجلة أمراض الجهاز الهضمي (IF33.88)، وهي المجلة الدولية الأولى في مجال أمراض الجهاز الهضمي في عام 2021، عن نتائج الأبحاث متعددة المراكز لمستشفى تشونغشان بجامعة فودان ومستشفى السرطان بجامعة فودان ومؤسسات طبية موثوقة أخرى بالتعاون مع KUNYAN Biological، والتي أكدت الأداء الممتاز لـ ColonAiQ® ChangAiQ® في الفحص المبكر والتشخيص المبكر لسرطان القولون والمستقيم، واستكشف في البداية كما يستكشف التطبيق المحتمل في التشخيص مراقبة سرطان القولون والمستقيم.

لمزيد من التحقق من صحة التطبيق السريري لمثيلة ctDNA في التقسيم الطبقي للمخاطر، وتوجيه قرارات العلاج ومراقبة التكرار المبكر في المرحلة الأولى إلى الثالثة من سرطان القولون والمستقيم، شمل فريق البحث 299 مريضًا يعانون من سرطان القولون والمستقيم في المرحلة الأولى إلى الثالثة الذين خضعوا لعملية جراحية جذرية وجمعوا عينات من الدم في كل نقطة متابعة (بفارق ثلاثة أشهر) خلال أسبوع واحد قبل الجراحة، وشهر واحد بعد الجراحة، وفي العلاج المساعد بعد العملية الجراحية لاختبار ctDNA في الدم الديناميكي.
أولاً، وجد أن اختبار ctDNA يمكن أن يتنبأ بخطر تكرار الإصابة بسرطان القولون والمستقيم في وقت مبكر، سواء قبل الجراحة أو في وقت مبكر بعد الجراحة. كان لدى المرضى إيجابيي ctDNA قبل الجراحة احتمالية أكبر للتكرار بعد العملية الجراحية مقارنة بالمرضى سلبيي ctDNA قبل الجراحة (22.0٪> 4.7٪). لا يزال اختبار ctDNA المبكر بعد العملية الجراحية يتنبأ بخطر التكرار: بعد شهر واحد من الاستئصال الجذري، كان المرضى الإيجابيون لـ ctDNA أكثر عرضة للتكرار بمقدار 17.5 مرة مقارنة بالمرضى السلبيين؛ وجد الفريق أيضًا أن اختبار ctDNA و CEA المشترك أدى إلى تحسن طفيف في الأداء في اكتشاف التكرار (AUC=0.849)، لكن الفرق لم يكن كبيرًا مقارنة باختبار ctDNA (AUC=0.839) وحده ولم يكن الفرق كبيرًا مقارنة باختبار ctDNA وحده (AUC=0.839). 0.839).
يعد التصنيف السريري جنبًا إلى جنب مع عوامل الخطر حاليًا الأساس الرئيسي للتقسيم الطبقي لمرضى السرطان، وفي النموذج الحالي، لا يزال هناك عدد كبير من المرضى يتكرر ظهورهم [4]، وهناك حاجة ملحة لأدوات التقسيم الطبقي الأفضل مثل الإفراط في العلاج و نقص العلاج تتعايش في العيادة. بناءً على ذلك، قام الفريق بتصنيف المرضى المصابين بسرطان القولون والمستقيم في المرحلة الثالثة إلى مجموعات فرعية مختلفة بناءً على تقييم مخاطر التكرار السريري (المخاطر العالية (T4 / N2) والمخاطر المنخفضة (T1-3N1)) وفترة العلاج المساعد (3/6 أشهر). وجد التحليل أن المرضى في المجموعة الفرعية عالية الخطورة من المرضى إيجابيي ctDNA لديهم معدل تكرار أقل إذا تلقوا ستة أشهر من العلاج المساعد؛ في المجموعة الفرعية منخفضة المخاطر للمرضى إيجابيي ctDNA، لم يكن هناك فرق كبير بين دورة العلاج المساعد ونتائج المرضى؛ في حين أن المرضى سلبيي ctDNA لديهم تشخيص أفضل بكثير من المرضى إيجابيي ctDNA وفترة أطول خالية من التكرار بعد العملية الجراحية (RFS)؛ المرحلة الأولى وسرطان القولون والمستقيم منخفض الخطورة من المرحلة الثانية. جميع المرضى سلبيي ctDNA لم يعانوا من تكرار المرض خلال عامين؛ لذلك، من المتوقع أن يؤدي دمج ctDNA مع السمات السريرية إلى تحسين التقسيم الطبقي للمخاطر والتنبؤ بشكل أفضل بالتكرار.

الشكل 1. تحليل ctDNA بالبلازما في POM1 للكشف المبكر عن تكرار الإصابة بسرطان القولون والمستقيم
أظهرت النتائج الإضافية لاختبار ctDNA الديناميكي أن خطر التكرار كان أعلى بكثير في المرضى الذين لديهم اختبار ctDNA ديناميكي إيجابي مقارنة بالمرضى الذين يعانون من ctDNA السلبي أثناء مرحلة مراقبة تكرار المرض بعد العلاج النهائي (بعد الجراحة الجذرية + العلاج المساعد) (الشكل 3ACD). وأن ctDNA يمكن أن يشير إلى تكرار الورم لمدة تصل إلى 20 شهرًا قبل التصوير (الشكل 3B)، مما يوفر إمكانية الكشف المبكر عن تكرار المرض والتدخل في الوقت المناسب.

الشكل 2. تحليل ctDNA على أساس الفوج الطولي للكشف عن تكرار سرطان القولون والمستقيم

"يقود عدد كبير من دراسات الطب الترجمي في سرطان القولون والمستقيم هذا التخصص، ولا سيما اختبار MRD القائم على ctDNA الذي يُظهر إمكانات كبيرة لتعزيز إدارة ما بعد الجراحة لمرضى سرطان القولون والمستقيم من خلال تمكين التقسيم الطبقي لمخاطر التكرار، وتوجيه قرارات العلاج ومراقبة التكرار المبكر.

تتمثل ميزة اختيار مثيلة الحمض النووي كعلامة MRD جديدة على اكتشاف الطفرة في أنها لا تتطلب فحص تسلسل الجينوم الكامل لأنسجة الورم، وتستخدم مباشرة لاختبار الدم، وتتجنب النتائج الإيجابية الكاذبة بسبب اكتشاف الطفرات الجسدية الناشئة عن الطفرات الطبيعية. الأنسجة والأمراض الحميدة وتكون الدم النسيلي.
تؤكد هذه الدراسة والدراسات الأخرى ذات الصلة أن اختبار MRD المعتمد على ctDNA هو عامل الخطر المستقل الأكثر أهمية لتكرار المرحلة الأولى إلى الثالثة من سرطان القولون والمستقيم ويمكن استخدامه للمساعدة في توجيه قرارات العلاج، بما في ذلك "التصعيد" و"التخفيض" من العلاج المساعد. MRD هو عامل الخطر المستقل الأكثر أهمية للتكرار بعد الجراحة لسرطان القولون والمستقيم في المرحلة الأولى إلى الثالثة.
يتطور مجال MRD بسرعة مع عدد من الاختبارات المبتكرة والحساسة للغاية والمحددة القائمة على علم الوراثة اللاجينية (مثيلة الحمض النووي وعلم التشظي) وعلم الجينوم (التسلسل المستهدف العميق للغاية أو تسلسل الجينوم الكامل). نتوقع أن يستمر ColonAiQ® في تنظيم دراسات سريرية واسعة النطاق ويمكن أن يصبح مؤشرًا جديدًا لاختبار MRD الذي يجمع بين إمكانية الوصول والأداء العالي والقدرة على تحمل التكاليف ويمكن استخدامه على نطاق واسع في الممارسة السريرية الروتينية.
مراجع
[1] Mo S، Ye L، Wang D، Han L، Zhou S، Wang H، Dai W، Wang Y، Luo W، Wang R، Xu Y، Cai S، Liu R، Wang Z، Cai G. الكشف المبكر الأمراض الجزيئية المتبقية وتقسيم المخاطر للمرحلة الأولى إلى الثالثة من سرطان القولون والمستقيم عبر مثيلة الحمض النووي للورم. جاما أونكول. 2023 أبريل 20.
[2] "عبء مرض سرطان القولون والمستقيم لدى سكان الصين: هل تغير في السنوات الأخيرة؟ ، المجلة الصينية لعلم الأوبئة، المجلد. 41، العدد 10، أكتوبر 2020.
[3] تارازونا إن، جيمينو-فالينتي إف، جامبارديلا في، وآخرون. استهداف تسلسل الجيل التالي من الحمض النووي للورم المنتشر لتتبع الحد الأدنى من الأمراض المتبقية في سرطان القولون الموضعي. آن أونكول. 1 نوفمبر 2019;30(11):1804-1812.
[4] طيب ج، أندريه تي، أوكلين إي. تكرير العلاج المساعد لسرطان القولون غير النقيلي، معايير ووجهات نظر جديدة. القس علاج السرطان. 2019؛75:1-11.