دراسة مستقبلية اختراق: تفتح تكنولوجيا ميثيل الدم القائم على الدم القائمة على PCR عصرًا جديدًا من مراقبة MRD لسرطان القولون والمستقيم

في الآونة الأخيرة ، نشرت JAMA Oncology (إذا كانت 33.012) نتيجة بحثية مهمة [1] من قبل فريق البروفيسور CAI Guo-Ring من مستشفى السرطان بجامعة فودان والأستاذ وانغ جينغ من مستشفى Renji في كلية Shanghai Jiao Tong للطب ، بالتعاون مع كونيوان بيولوجيا: ميثيل وطبقية المخاطر) ". هذه الدراسة هي أول دراسة متعددة المراكز في العالم لتطبيق تقنية مثيلة MultiGene المستندة إلى PCR من أجل تنبؤات سرطان القولون والمستقيم ومراقبة التكرار ومراقبة التكرار ، وتوفير مسار تقني أكثر فعالية من حيث التكلفة والحل والمراقبة بشكل كبير والبقاء على قيد الحياة في الحياة الحالية. كما تم تقييم الدراسة بشكل كبير من قبل المجلة ومحرريها ، وتم إدراجها كورقة توصية رئيسية في هذه العدد ، وتم دعوة البروفيسور خوان رويز بااني من إسبانيا والأستاذ أجاي جويل من الولايات المتحدة لمراجعتها. تم الإبلاغ عن الدراسة أيضًا من قبل GenomeWeb ، وهي وسائل الإعلام الطبية الحيوية الرائدة في الولايات المتحدة.

سرطان القولون والمستقيم (CRC) هو ورم خبيث شائع في الجهاز الهضمي في الصين. 2020 تبين الوكالة الدولية للبحوث حول السرطان (IARC) أن 555000 حالة جديدة في الصين تمثل حوالي ثلث العالم ، مع قفز معدل الإصابة إلى المركز الثاني من السرطانات المشتركة في الصين ؛ تمثل 286،000 حالة وفاة حوالي ثلث العالم ، حيث تحتل المرتبة الخامسة الأكثر شيوعًا في وفاة السرطان في الصين. السبب الخامس للوفاة في الصين. تجدر الإشارة إلى أنه من بين المرضى الذين تم تشخيصهم ، فإن المراحل TNM I و II و III و IV هي 18.6 ٪ و 42.5 ٪ و 30.7 ٪ و 8.2 ٪ على التوالي. يوجد أكثر من 80 ٪ من المرضى في المراحل المتوسطة والمتأخرة ، و 44 ٪ منهم لديهم انبثاثات بعيدة في وقت واحد أو غير متجانسة إلى الكبد والرئة ، مما يؤثر بشكل خطير على فترة البقاء على قيد الحياة ، ويتعرضون للخطر صحة سكاننا ويسبب عبء اجتماعي واقتصادي ثقيل. وفقًا لإحصائيات المركز الوطني للسرطان ، فإن متوسط ​​الزيادة السنوية في تكلفة علاج سرطان القولون والمستقيم في الصين يبلغ حوالي 6.9 ٪ إلى 9.2 ٪ ، ويمكن أن يحصل الإنفاق على الصحة الشخصية للمرضى في غضون عام واحد من التشخيص إلى 60 ٪ من دخل الأسرة. مرضى السرطان يعانون من المرض وأيضا تحت ضغط اقتصادي كبير [2].
يمكن إزالة تسعين في المائة من آفات سرطان القولون والمستقيم جراحياً ، وكلما تم اكتشاف الورم في وقت مبكر ، كلما ارتفع معدل البقاء على قيد الحياة لمدة خمس سنوات بعد الاستئصال الجراحي الجذري ، ولكن معدل التكرار الكلي بعد الاستئصال الجذري لا يزال حوالي 30 ٪. معدلات البقاء على قيد الحياة لمدة خمس سنوات لسرطان القولون والمستقيم لدى السكان الصينيين هي 90.1 ٪ ، 72.6 ٪ ، 53.8 ٪ و 10.4 ٪ للمراحل الأولى والثانية والثالثة والرابعة على التوالي.
الحد الأدنى من المرض المتبقي (MRD) هو سبب رئيسي لتكرار الورم بعد العلاج الجذري. في السنوات الأخيرة ، تطورت تقنية الكشف عن MRD للأورام الصلبة بسرعة ، وقد أكدت العديد من الدراسات المرصودة والتدخلات الثقيلة أن حالة MRD بعد العملية الجراحية يمكن أن تشير إلى خطر تكرار ما بعد الجراحة لسرطان القولون والمستقيم. يتمتع اختبار CTDNA بمزايا كونه غير موسع وبسيط وسريع ، مع إمكانية وصول عينة عالية وتغلب على عدم تجانس الورم.
إن إرشادات NCCN الأمريكية لسرطان القولون وإرشادات CSCO الصينية لسرطان القولون والمستقيم على حد سواء ذكرت أنه لتحديد مخاطر التكرار بعد العملية الجراحية واختيار العلاج الكيميائي المساعد في سرطان القولون ، يمكن أن يوفر اختبار CTDNA المعلومات النذير والتنبؤ للمساعدة في قرارات العلاج المسكية للمرضى الذين يعانون من سرطان المرحلة الثانية أو الثالثة. ومع ذلك ، تركز معظم الدراسات الحالية على طفرات CTDNA استنادًا إلى تقنية التسلسل عالية الإنتاجية (NGS) ، والتي لها عملية معقدة ، ووقت طويل ، وتكلفة عالية [3] ، مع نقص طفيف في التعميم وانخفاض معدل الانتشار بين مرضى السرطان.
في حالة مرضى سرطان القولون والمستقيم في المرحلة الثالثة ، فإن تكاليف المراقبة الديناميكية CTDNA المستندة إلى NGS تصل إلى 10،000 دولار لزيارة واحدة وتتطلب فترة انتظار تصل إلى أسبوعين. مع اختبار مثيلة متعدد الجينات في هذه الدراسة ، Colonaiq® ، يمكن للمرضى مراقبة CTDNA ديناميكية في العاشر من التكلفة والحصول على تقرير في أقل من يومين.
وفقًا لـ 560،000 حالة جديدة لسرطان القولون والمستقيم في الصين كل عام ، فإن المرضى السريريين الذين يعانون من سرطان القولون والمستقيم في المرحلة II-III (نسبة حوالي 70 ٪) لديهم طلب أكثر إلحاحًا على المراقبة الديناميكية ، ثم يصل حجم السوق للمراقبة الديناميكية لسرطان القولون والمستقيم إلى ملايين الأشخاص كل عام.
يمكن ملاحظة أن نتائج البحث لها أهمية علمية وعملية مهمة. من خلال الدراسات السريرية المستقبلية على نطاق واسع ، أكدت أن تقنية مثيلة MultiGene المستندة إلى PCR يمكن استخدامها في تنبؤات تكرار سرطان القولون والمستقيم ومراقبة التكرار مع كل من الحساسية والتوقيت وفعالية التكلفة ، وتمكين الطب الدقيق بشكل أفضل لصالح المزيد من مرضى السرطان. تعتمد الدراسة على Colonaiq® ، وهو اختبار مثيلة متعدد الجينات لسرطان القولون والمستقيم طورته Kuny ، الذي تم تأكيد قيمة التطبيق السريري في الفحص والتشخيص المبكر من خلال دراسة سريرية مركزية.
أبلغت أمراض الجهاز الهضمي (IF33.88) ، وهي المجلة الدولية العليا في مجال أمراض الجهاز الهضمي في عام 2021 ، عن نتائج البحوث متعددة المراكز لمستشفى تشونغشان بجامعة فودان ، ومستشفى السرطان في جامعة فودان ومؤسسات طبية موثوقة أخرى وتشخيصها في وقت مبكر وتشخيصها في وقت مبكر وتشخيصها في البداية وتشخيصها في وقت مبكر تشخيصها وتشخيصها في البداية. يستكشف أيضًا التطبيق المحتمل في مراقبة التشخيص لسرطان القولون والمستقيم.

لمزيد من التحقق من صحة التطبيق السريري لميثيل CTDNA في التقسيم الطبقي للمخاطر ، وقرارات العلاج التوجيهية ومراقبة التكرار المبكرة في المرحلة I-III سرطان القولون والمستقيم ، شمل فريق البحث 299 مريضا مع مرحلة I-III سرطان القولون والمستقيم بعد عملية جراحية بعد الجراحة ، والجراحة بعد مرور ما بعد الجراحة ، والجراحة بعد ذلك ، والجراحة في ما بعد الجراحة ، والكسب. اختبار CTDNA.
أولاً ، تبين أن اختبار CTDNA يمكن أن يتنبأ بخطر التكرار في مرضى سرطان القولون والمستقيم في وقت مبكر ، سواء قبل الجراحة أو المبكر بعد العمل الجراحي. كان للمرضى الإيجابيين CTDNA قبل الجراحة احتمال أعلى من تكرار ما بعد الجراحة من المرضى السلبيين CTDNA قبل الجراحة (22.0 ٪> 4.7 ٪). لا يزال اختبار CTDNA في وقت مبكر بعد العملية الجراحية متوقعة لخطر التكرار: بعد شهر واحد من الاستئصال الجذري ، كان المرضى الذين يعانون من CTDNA إيجابية أكثر من 17.5 مرة أكثر من المرضى السلبيين ؛ ووجد الفريق أيضًا أن اختبار CTDNA و CEA مجتمعين محسّن بشكل طفيف في الكشف عن التكرار (AUC = 0.849) ، لكن الفرق لم يكن كبيرًا مقارنةً بـ CTDNA (AUC = 0.839) اختبار لم يكن الفرق كبيرًا مقارنةً بـ CTDNA وحده (AUC = 0.839).
يعد التدريج السريري إلى جانب عوامل الخطر هو الأساس الرئيسي للطبقة الطبقية لمرضى السرطان ، وفي النموذج الحالي ، لا يزال عدد كبير من المرضى يتكررون [4] ، وهناك حاجة ملحة إلى أدوات التقسيم الطبقي الأفضل مثل المعالجة المفرطة والتعايش في المعالجة في العيادة. استنادًا إلى ذلك ، قام الفريق بتصنيف المرضى الذين يعانون من سرطان القولون والمستقيم في المرحلة الثالثة إلى مجموعات فرعية مختلفة استنادًا إلى تقييم مخاطر التكرار السريري (مخاطر عالية (T4/ N2) ومخاطر منخفضة (T1-3N1)) وفترة العلاج المساعد (3/6 أشهر). وجد التحليل أن المرضى في المجموعة الفرعية عالية الخطورة من المرضى الإيجابيين CTDNA لديهم معدل تكرار أقل إذا تلقوا ستة أشهر من العلاج المساعد ؛ في المجموعة الفرعية منخفضة المخاطر من المرضى الإيجابيين CTDNA ، لم يكن هناك فرق كبير بين دورة العلاج المساعد ونتائج المريض ؛ في حين أن المرضى السلبيين CTDNA كان لديهم تشخيص أفضل بكثير من المرضى الإيجابيين CTDNA وفترة أطول خالية من التكرار بعد العملية الجراحية (RFS) ؛ المرحلة الأولى وسرطان القولون والمستقيم في المرحلة الثانية من المخاطر الثانية لم يكن لدى جميع المرضى السلبيين CTDNA أي تكرار في غضون عامين ؛ لذلك ، من المتوقع أن يؤدي تكامل CTDNA مع الميزات السريرية إلى زيادة تحسين طبقية المخاطر والتكرار بشكل أفضل.

الشكل 1. تحليل CTDNA البلازما في POM1 للكشف المبكر عن تكرار سرطان القولون والمستقيم
أظهرت نتائج أخرى لاختبار CTDNA الديناميكي أن خطر التكرار كان أعلى بكثير في المرضى الذين يعانون من اختبار CTDNA ديناميكي إيجابي مقارنة بالمرضى الذين يعانون من CTDNA السلبي أثناء مرحلة مراقبة تكرار المرض بعد العلاج النهائي (بعد الجراحة الجذرية + العلاج المسمار) (الشكل 3ACD) ، وأن CTDNA يمكن أن يشير إلى تكرار الورم حتى قبل 20 شهرًا. والتدخل في الوقت المناسب.

الشكل 2. تحليل CTDNA استنادًا إلى الفوج الطولي للكشف عن تكرار سرطان القولون والمستقيم

"إن عدد كبير من دراسات الطب الترجمي في سرطان القولون والمستقيم يؤدي إلى الانضباط ، وخاصة اختبار MRD القائم على CTDNA يوضح إمكانات كبيرة لتعزيز إدارة مرضى سرطان القولون والمستقيم عن طريق تمكين التقسيم الطبقي للتكرار وقرارات العلاج التوجيهية ومراقبة التكرار المبكرة.

تتمثل ميزة اختيار مثيلة الحمض النووي كعلامة MRD جديدة على اكتشاف الطفرة في أنه لا يتطلب فحص تسلسل الجينوم الكامل للأنسجة الورمية ، ويستخدم مباشرة لاختبار الدم ، ويتجنب النتائج الإيجابية الخاطئة بسبب الكشف عن الطفرات الجسدية التي تنشأ من الأنسجة الطبيعية ، والأمراض المعدية ، والأمراض النسيانية.
تؤكد هذه الدراسة والدراسات ذات الصلة الأخرى أن اختبار MRD المستند إلى CTDNA هو عامل الخطر المستقل الأكثر أهمية لتكرار المرحلة I-III لسرطان القولون والمستقيم ويمكن استخدامه للمساعدة في توجيه قرارات العلاج ، بما في ذلك "التصعيد" و "تقليل التصنيف" للعلاج المساعد MRD هو أهم عامل خطر مستقل للتكرار بعد الجراحة للمرحلة III.
يتطور مجال MRD بسرعة مع عدد من فحوصات مبتكرة وحساسة للغاية ومحددة استنادًا إلى علم التخلق (مثيلة الحمض النووي وشظايا الشظايا) والجينوم (التسلسل المستهدف للغاية أو تسلسل الجينوم الكامل). نتوقع أن يستمر Colonaiq® في تنظيم دراسات سريرية واسعة النطاق ويمكن أن تصبح مؤشرًا جديدًا لاختبار MRD الذي يجمع بين إمكانية الوصول والأداء العالي والقدرة على تحمل التكاليف ويمكن استخدامه على نطاق واسع في الممارسة السريرية الروتينية. "
مراجع
[1] Mo S ، Ye L ، Wang D ، Han L ، Zhou S ، Wang H ، Dai W ، Wang Y ، Luo W ، Wang R ، Xu Y ، Cai S ، Liu R ، Wang Z ، Cai G. الكشف المبكر عن ميثايليشن المتبقي الجزيئي والطبقة المخاطرة للمرحلة الأولى إلى III من سرطان القولون الطبيعي عبر حماة الورم. JAMA ONCOL. 2023 20 أبريل.
[2] "عبء مرض سرطان القولون والمستقيم لدى السكان الصينيين: هل تغير في السنوات الأخيرة؟ ، المجلة الصينية لعلم الأوبئة ، المجلد. 41 ، رقم 10 ، أكتوبر 2020.
[3] Tarazona N ، Gimeno-Valiente F ، Gambardella V ، et al. تسلسل الجيل التالي المستهدف من الحمض النووي للورم المتداول لتتبع الحد الأدنى من الأمراض المتبقية في سرطان القولون المترجمة. آن أونكول. 1 نوفمبر 2019 ؛ 30 (11): 1804-1812.
[4] Taieb J ، André T ، Auclin E. تحسين العلاج المساعد لسرطان القولون غير الصدفي ، والمعايير الجديدة ووجهات النظر. سرطان علاج القس 2019 ؛ 75: 1-11.